THE KORNGREEN LAB
Cellular and Computational Neurophysiology
מחקר
המעבדה חוקרת היבטיים בסיסיים במדעי המוח על מנת למצוא תשובות לשאלות שטרם פוענחו: כיצד תאי עצב מעבדים מידע? מהו הקוד העצבי ברמה התאית? כיצד אינטגרציה סינפטית משפיעה על החישוביות העצבית? על מנת לענות על שאלות מורכבות הללו אנו משלבים אלקטרופיזיולוגיה עצבית בפרוסות מוח יחד עם שיטות חישוביות במדעי המוח. בעשור האחרון פיתחנו מספר שיטות חישוביות שבאמצעותן מאלצים מודלים נומריים להתאים לתוצאות משנמדדו תאים קורטיקליים. לכן, המחקר במעבדה משלב היבטים ממדעי המחשב, חישוביות עצבית, ביופיזיקה ונוירופיזיולוגיה. כעת אנו עובדים על שני פרויקטים מרכזיים על מנת לענות על היבטים רבים מהשאלות שעמודות בראש המחקר שלנו.
כיצד ניתן לספק מודל כמותי לפעולה החישובית של תא העצב?
מספר התשובות לשאלה זו שווה למספר המדענים העוסקים במלאכה. חלקם מעדיפים לתת מודל תיאורי של פעילות התא. אחרים מציעים מודלים מצומצמים המספקים תאור מדויק של התנהגות התא תחת תנאים מסוימים אבל קורסים בתנאים אחרים. במחקר אותו אנו מבצעים כבר מספר שנים, שילבנו ניסיונות ואלגוריתמים חישוביים כדי לבנות מודל חלקי של תא פירמידלי מקליפת המוח של החולדה.
נתחיל מהחלק החישובי. כאמור, חיפוש נאיבי במרחב הקבועים הוא לא יעיל להחריד. תחילה עלינו למצוא דרך לדגום באופן מושכל את מרחב הקבועים כדי להתקרב ואולי למצוא את מערך הקבועים הטוב ביותר. אלגוריתמים רבים נכתבו בניסיון לבצע משימה זו. אנחנו בחרנו להשתמש באלגוריתם גנטי המשתמש בעקרונות הנטועים בגנטיקה ואבולוציה על מנת לשפר מערך קבועים תוך חיפוש במרחב רב מימדי. תחילה מייצרים אוכלוסיה גדולה של מערכי קבועים באופן אקראי. מזינים אותה לאלגוריתם הגנטי ההולך ובודק כל מערך באוכלוסיה כדי לבדוק האם הוא נותן פתרון טוב לבעיה הנחקרת. מערכי קבועים הנותנים פתרון טוב (באופן יחסי) מזווגים עם מערכים טובים אחרים, תוך ערבוב של נתונים (כאשר המקביל הביולוגית הוא כמובן תהליך השחלוף). הצאצאים של הזיווג הזה מהווים את הדור הבא של האוכלוסייה. בנוסף לכך עוברים כל הפרטים באוכלוסיה, בהסתברות מסוימת, תהליך של מוטציה המתבטא בשינוי מקרי של אחד הקבועים. הפרטים באוכלוסיה שאינם מהווים פתרון טוב לא מורשים להזדווג וכך לא תורמים מידע גנטי לדור הבא. כאשר מרשים לאלגוריתם הזה לפעול במשך מספר רב של דורות מתקבל תהליך אבולוציוני בו משתפר לאיטו מערך הקבועים תוך מתן פתרון טוב לבעיות חיפוש קבועים רבות. לפני מספר שנים הראתה נעמי קרן, אז סטודנטית במעבדה, שניתן להשתמש באלגוריתם גנטי כדי לאלץ מערך קבועים טוב למודל חישובי של תא פירמידלי בקליפת המוח של החולדה. אולם, אחת המסקנות ממחקרה של נעמי הייתה שבכדי לבצע משימה זו כיאות יהיה עלינו לבצע רישומים אותם אין אנחנו, ולא מעבדות אחרות בעולם, יכולים לבצע.
לאור בעיה זו החלטנו לבדוק האם ניתן לצמצם את היקף מרחב הקבועים באופן ניסיוני. בעזרת הדמיות מחשב הראתה נעמי שניתן לחלק את הבעיה למספר חלקים כאשר כל חלק מכיל מערך קבועים שונה. כאמור, התא הפירמידלי מבטא בקרום התא מעל עשר תעלות יוניות תלויות מתח. הספירה מעודכנת מצביעה על תעלת נתרן אחת התלויה במתח, שלוש תעלות אשלגן, שתי תעלות אשלגן נוספות שפעילותן תלויה בריכוז יון הסידן בציטופלזמה, ארבע תעלות סידן ותעלה אחת המעבירה גם אשלגן וגם נתרן. ניתן לחצות את הרשימה הזו לתעלות הקשורות ליון הסידן ולשאר התעלות. לכן כאשר הוסיף דן בר-יהודה, אז סטודנט במעבדתי, לנוזל שמסביב לתאים חומר החוסם את כל תעלות הסידן צומצם באחת מספר התעלות הפעילות בתא הפירמידלי לחמש. בשלב זה רשם דן את הפעילות החשמלית של התא. כעת חסם דן עוד תעלה יונית ושוב רשם את הפעילות החשמלית של התא. תהליך צמצום זה חזר על עצמו מספר פעמים כאשר בכל פעם פעלו פחות תעלות יוניות בקרום תא העצב. רצף הרישומים הזה פוענח בכיוון הפוך. תחילה אילץ האלגוריתם הגנטי, בעזרת הרישום בו נחסמו הכי הרבה תעלות, את הקבועים של מודל מאוד פשוט לתא פירמידלי. לאחר מכן הוספנו למודל את המשוואות המתארות עוד תעלה יונית ואילצנו את המודל בשנית.
אולם בשלב אילוץ זה לא הנחנו לאלגוריתם הגנטי לאלץ את הקבועים אותם מצא בשלב הקודם. כעת אילץ האלגוריתם רק את הקבועים החדשים. כך נמשך תהליך קילוף הקבועים של המודל הכללי כאשר בכל שלב היה על האלגוריתם הגנטי לאלץ מספר קטן (4-5) של קבועים. סימולציות שביצענו הראו שתהליך זה מאפשר להגיע למערך קבועים טוב עבור מודל מצומצם של התא הפירמידלי מקליפת המוח של החולדה. מודל מצומצם זה אפשר לנו לספק מספר הסברים מנגנוניים לתופעות שנצפו על ידינו ועל ידי ומעבדות אחרות בעולם בתאים פירמידלים. מודל זה עדין לא מכיל את תעלות הסידן תלויות המתח. בשלב הבא המשכנו לקלף חלקים אלו של המודל על ידי חסימה מבוקרת של תעלות יוניות בתאים פירמידלים ושימוש באלגוריתמים גנטיים ואחרים כדי לאלץ מודל כללי. כן, הצליחה מארה אלמוג להפריד באופן פרמקולוגי גם את תעלות הסידן. כיום תודות לעבודתה יש בידנו את המודל הראשון השלם לתא פירמידלי בקליפת המוח של חולדה.
בעבודה מסוג זה יש להקדיש חשיבות לכוח החישובי הנדרש לביצוע החישובים אותם תיארתי. דרושה כדקה למחשב שולחני כדי לפתור פעם אחת את המודל של תא פירמידלי. לפתור פעם אחת אוכלוסיה של מאה פרטים באלגוריתם הגנטי אורך כ-100 דקות. מאחר ונדרשים כאלפיים דורות כדי שתהליך אילוץ הקבועים יתפקד כיאות ידרשו כארבעה חודשים למחשב שולחני כדי לאלץ מערך קבועים אחד. לכן פנינו, כבר לפני כשמונה שנים, לחישוב מקבילי על צברי מחשבים. במהלך השנים בנינו מספר צברי מחשבים במעבדתנו. הצבר הנוכחי מכיל 160 מעבדים ומאפשר ביצוע של האלגוריתם הגנטי תוך יומיים שלושה. לצערנו, צברי מחשבים אינם גן של שושנים. צבר גדול דורש הרבה חשמל, מערכת מיזוג אויר אימתנית, תחזוקה שוטפת ולא מעט אהבה. ככל שהצבר גדל, עולה מחירו באופן לא ליניארי. שדרוג לצבר בן 1,000 מעבדים ידרוש השקעה מאוד משמעותית בתשתית ובחשבון החשמל. לכן התחלנו לאחרונה לחקור תחליפים לצברים. תחליף המצליח מאוד במעבדתנו הוא השימוש בכרטיסים גרפיים לחישובים מהירים. עקב הדרישה הגבוהה של שוק משחקי המחשב מוכפלת מהירותם של המעבדים הגרפיים כל תשעה חודשים (בעוד מהירותו של המעבד המרכזי מוכפלת "רק" כל שמונה-עשרה חודשים). מעבר לכך, כבר לפני מספר שנים, התחילו המעבדים הגרפיים להשתמש בחישוב מקבילי. כיום כרטיס גרפי מסחרי העולה כ-500$ מכיל 240 ליבות חישוב. עמית אביב ורועי בן-שלום, אז סטודנטים במעבדה, המירו חלק מהאלגוריתמים הגנטיים לכרטיסים גרפיים וגילו שכרטיס גרפי אחד מריץ את החישוב פי שלוש יותר מהר מצבר המחשבים שלנו! זאת תוצאה טכנולוגית מדהימה ואנו חוזים, בהתחשב בקצב בפיתוח המסחרר של הכרטיסים הגרפים, שבקרוב הרבה חישובים יבוצעו על "סופר-מחשבים" שולחניים.
נגענו, בקצה המזלג, בבעיות העומדות בפני תחום המחקר המתעניין בתכונות הלא-ליניאריות של תאי עצב. המשכתי לתאר בקצרה כיצד המעבדה שלנו תוקפת את הבעיות הללו. מעבדות רבות בעולם החלו בעשור האחרון לנצל את העלייה העצומה בכוח המחשוב כדי לספק מודלים מדויקים יותר ויותר להרבה תאי עצב. ניתן לשער שקצב המחקר בתחום יואץ. יתכן שבעוד שישים שנה, כשימלאו לעבודתם של הודג'קין והקסלי מאה ועשרים, יהיו בידנו הסברים מנגנוניים של פעילות תאים בודדים ורשתות במערכת העצבים המרכזית.